一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

荷兰人诊断审计深入研究所的 van Zeijl 近期对癌症的（从新）基本功能得病人同步进行了系统设计概述，书评发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数百人死于癌症，其发得病率仍急剧放缓，现在 IIa-c 期和 III 期得病征的 5 年生存环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期得病征的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期得病征，动手术仍是得病人的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用动手术都根本无法进一步降低生存环境率，才会借助基本功能得病人手段。

系统设计抗击得病毒得病人和免疫系统疗法已被证实有效，深入深入研究检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可截肢癌症的就其 II/III 期的测试，以评量（从新）基本功能得病人对长期性癌症的。

基本功能得病人

基本功能得病人的的测试主要集中在移转到淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的得病征，部分的测试针对长期性 II 期得病征或 IV 期得病征。得病人方式都有解构疗、免疫系统得病人、趋解构因子、抗击生素、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抑制（参见由此可知 1）。

由此可知 1 癌症系统设计得病人的演进

1． 解构疗

尽管反应以率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性癌症的标准得病人方案，中位生存环境为 5.6～11 月。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫系统得病人

免疫系统疗法是通过酪氨酸得病征免疫系统系统设计、增强免疫系统反之亦然来对抗击癌症，应以用大环境不错。由于癌症是免疫系统原性不相上下的癌症之一，近数十年该领域深入研究广泛， 1995 年趋解构因子 a（IFNa）被批文主要用途基本功能得病人，2011 年开始免疫系统需将抑制逐渐兴起，这些免疫系统疗法有更高的反应以率、更少的无得病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 趋解构因子

IFNa 得病人晚期癌症的效果并未想得到证实，FDA 批文 IFNa 主要用途基本功能得病人是基于 1995 旧金山东部协作组的一项随机解读 试验车（RCT），该试验车辨识高副作用 IFNa 并能缩减无复频发存环境（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相较较小（n = 280）且深入研究辨识抗击生素危险性要强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能证实 IFNa 能缩减远期无移转到生存环境（DMFS）和 OS。

该抗击生素普遍存在争论的另一个主因就是其更为严重的危险性起到更为严重降低了得病征的生存环境密度。未来深入研究应以致力于识别系统设计受益于 IFN 得病人的亚组青年人，以避免无获益青年人接受能避免的得病人。现在见到选择性（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型得病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 准备同步进行或已启动的长期性癌症基本功能得病人的 III 期的测试

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b解读观察性深入研究起始站OS, RFS, QoL, 危险性精神椭圆形态R启动间隔时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹抗击得病毒

解读1年高副作用整合IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

精神椭圆形态

C

启动间隔时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

管控

3 年伊匹抗击得病毒

解读

低副作用

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

精神椭圆形态

F

启动间隔时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母抗击得病毒

解读

1 年高副作用整合 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

精神椭圆形态

R

启动间隔时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

管控

1 年帕母抗击得病毒

解读

低副作用

起始站

OS, RFS

精神椭圆形态

R

启动间隔时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹抗击得病毒和低副作用最简单纳武抗击得病毒

解读

1 年纳武抗击得病毒和低副作用最简单伊匹抗击得病毒

起始站

OS, RFS

精神椭圆形态

C

启动间隔时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

解读

低副作用

起始站

OS, RFS, QoL, 有效性

精神椭圆形态

C

启动间隔时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

管控

1 年达拉菲尼或曲美替尼

解读

低副作用

起始站

OS, RFS, 有效性

精神椭圆形态

C

启动间隔时间

2018

备注

R-应以征，C-停止使用，F-启动，PEG-选择性解构，IFN-趋解构因子，

OS-总生存环境，RFS-无复频发存环境，QoL-生存环境得病人

2) 抗击生素

癌症抗击生素可抑制持续性的免疫系统反应以以解救移转到。癌症受体质表达多种有所不同的就其受体质，最理想的抗击生素是能都有所有就其受体质供受体质递呈受体质（APC）识别系统设计并抑制充分的免疫系统反之亦然。早期受体质互补和抑制的免疫系统抑制相较较弱，此时抗击生素可能会更好地体现起到。

利用自体受体质激发的抗击生素是众所周知的个体解构得病人，但制备这些抗击生素耗时很长，这给同种异体抗击生素的应以用留下了空间。既往的测试辨识现在的同种异体抗击生素的更差，有些甚至可能会有害，而自体抗击生素大环境不错，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突椭圆形受体质（DC）得病人 III/IV 期术后得病征，6.4 年中位随访期过后有 1/3 得病征无得病生存环境且超过 50% 的得病征存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

受体质危险性 T 受体质就其受体质 4（CTLA-4）是免疫系统需将受体抑制，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 受体质功能，进而削弱得病征自身的免疫系统反应以。伊匹抗击得病毒可以阻塞 CTLA-4 起到，促进 T 受体质抑制和再生。诊断医师需要提防伊匹抗击得病毒的副起到，最常见的不良反应以都有发烧、细菌性、功能障碍系统设计亚硝酸盐（如垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹抗击得病毒显著降低 III-IV 期得病征中位 OS，28.5% 的得病征癌症想得到了控制。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹抗击得病毒主要用途 III 和 IV 期不必截肢癌症得病征的得病人。现在有数项的测试仍在同步进行，以深入研究有所不同副作用伊匹抗击得病毒针对有所不同已确定得病征的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序性死亡受体-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是受体质表面的 T 受体质共抑制受体。正常其组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能抑制以致于的免疫系统反之亦然，维持免疫系统耐受。癌症受体质表达 PD-L1 并能抑制 T 受体质抑制和再生，抗击 PD-1 抗击体并能阻塞这一起到。

相比伊匹抗击得病毒，抗击 PD-1 抗击体的副起到较少频发但危险性比较，主要的副起到都有发烧、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、功能障碍癌症、肾炎、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等皮揣危险性反应以。

2015 年 EMA 批文抗击 PD-1 抗击体纳武抗击得病毒和帕母抗击得病毒主要用途得病人不必截肢的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 批文倡议应以用纳武抗击得病毒和伊匹抗击得病毒得病人晚期癌症。深入研究证实纳武抗击得病毒显著降低 BRAF 野生型得病征的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项就其的测试比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体主要用途可截肢晚期癌症得病征的，现在试验车仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 抑制

大约 50% 的癌症得病征普遍存在 BRAF 变异，变异与日照有关。酪氨酸的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过酪氨酸丝裂原抑制受体丝氨酸（MAPK）通路在受体质再生中体现重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路河段的半胱氨酸丝氨酸。

深入研究辨识 BRAF 抑制威罗菲尼和达拉菲尼并能所致 III-IV 期 BRAF 变异的得病征激发强烈的反之亦然，但 6～8 月后得病征则会出现耐药性和癌症进展，这种耐药性部分是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 变异（参见由此可知 2）。

倡议应以用 BRAF 抑制和 MEK 抑制并能缩减 PFS 和 OS，降低反应以率。常见的抗击生素亚硝酸盐都有关节痛、疲劳、脱发、恶心和发烧，BRAF 抑制还能所致揣损害，如红肿、光敏、以致于角解构，甚至皮揣。

由此可知 2 BRAF 抑制频发耐药性的原理

从新基本功能得病人

从新基本功能得病人不仅能改善实体的高血压，还能降低动手术截肢率和暂时性控制率，其并能通过监测反应以和术后得病因同步进行评量，对从新基本功能得病人不反之亦然的得病征可以改用更合适的管控。长期性癌症的从新基本功能得病人还处在早期阶段，以免疫系统得病人为主，都有趋解构因子、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，就其的测试仍在同步进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒，2016 年被批文主要用途得病人晚期癌症。T-VEC 并能在受体质中酪氨酸并刺激这些受体质激发粒受体质-巨噬受体质集落刺激因子（GM-CSF），当这些受体质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）基本功能得病人在晚期癌症的不错造成了了广泛的关注，大家都在翘首期望 III 期的测试的验证结果，鉴于前期试验车观察到的不良事件阻碍得病征与世隔绝密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境密度的评量。

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主编： 汪宇慧